開發(fā)新的制劑與開發(fā)新化合物實體相比，具有成本小、周期短而見效快的優(yōu)勢。按照公布的數(shù)據(jù)，當今開發(fā)成功1個新化合物實體平均約需花費10～12年，耗用資金約6～8億美元。除非該新藥是“重金礦”（大多數(shù)新藥并不是），否則銷售峰值難以超過10億美元/年。而開發(fā)一個現(xiàn)有藥物新制劑平均只需5000萬美元、3～6年，銷售峰值仍可達3～5億美元/年。目前，新釋藥系統(tǒng)市場約占整個制藥工業(yè)的10%，預(yù)計今年將擴大至全球藥品銷售額的20%。

　　在國內(nèi)市場，隨著國內(nèi)醫(yī)藥行業(yè)的發(fā)展，市場已經(jīng)不再單純?yōu)樾禄衔锼碌闹苿┊a(chǎn)品越來越受到了研發(fā)和生產(chǎn)企業(yè)的關(guān)注。據(jù)華諾通（北京）醫(yī)藥科技有限公司王立峰介紹，全世界新釋藥系統(tǒng)在未來5年中將以平均每年20%以上的速率增長。預(yù)測至2010年銷售額可達1290億美元。他認為出現(xiàn)這種情況的原因有兩個：一方面，新化合物實體的出現(xiàn)更加困難，F(xiàn)DA批準的新分子實體的數(shù)量近幾年僅在20~30個左右之間徘徊，而且很少有突破性的進展；另一方面，專利藥物特別是一些重磅炸彈藥物陸續(xù)到期，企業(yè)需要尋求有效手段來保護和延長產(chǎn)品的收益周期。這兩方面的壓力導(dǎo)致企業(yè)在制劑技術(shù)上尋求突破成了一種必然趨勢。

　　方興未艾的制劑產(chǎn)業(yè)

　　2003年，F(xiàn)DA批準賽諾菲的鹽酸阿夫唑嗪控釋片以新化合物形式上市，事實上作為主藥的阿夫唑嗪的普通制劑早于1991年就在意大利和丹麥上市，已經(jīng)是一個“老”產(chǎn)品，F(xiàn)DA這種改變表明在國外市場上采用先進技術(shù)制備的制劑如同新開發(fā)的化合物一樣受到重視。而國內(nèi)市場上，新制劑前幾年一直不溫不火，長期以來產(chǎn)業(yè)政策過于期望新的“化合物”出現(xiàn)而忽略了同樣重要的新制劑技術(shù)，以技術(shù)創(chuàng)新為例，新化合物在申請國家基金支持和相關(guān)科研費用上受到明顯的傾斜，而制劑新技術(shù)卻越來越被排除在國家產(chǎn)業(yè)支持的層面之外，新制劑技術(shù)越來越難申請到國家各種醫(yī)藥類研發(fā)資金的支持。同時，在醫(yī)保目錄中也很少將新制劑納入醫(yī)保報銷的范圍。但從目前的情況上看，產(chǎn)業(yè)基金雖然對于新化合物支持很大，卻鮮有成果出現(xiàn)，而且目前在國內(nèi)上市的大多數(shù)所謂一類新藥的市場表現(xiàn)也差強人意。

　　新的制劑技術(shù)的發(fā)展對于傳統(tǒng)藥物能夠起到革命性的推動，中藥產(chǎn)品中復(fù)方丹參滴丸和藿香正氣軟膠囊就是對傳統(tǒng)制劑改進而取得成功的典范。事實上對于傳統(tǒng)藥物進行新制劑開發(fā)最大的優(yōu)勢在于不需要進行過多的前期醫(yī)生或患者教育，市場對于產(chǎn)品的認知度容易建立。

　　那么，哪些是最值得關(guān)注的新型制劑呢？華諾通（北京）醫(yī)藥科技有限公司對2004年國外批準上市的藥物新制劑的統(tǒng)計表明，以下幾類是目前新釋藥發(fā)展的趨勢：一是口腔速崩片，如氯氮平口腔速崩片、琥珀酸舒馬普坦口腔速崩片、鹽酸多奈哌齊口腔速崩片、復(fù)方卡比多巴/左旋多巴口腔速崩片、鹽酸坦洛新口腔速崩片等，這是一個亮點，十分值得關(guān)注；二是緩控釋制劑仍是一些企業(yè)發(fā)展的重點，如鹽酸坦洛新口服控釋片、卡馬西平控釋膠囊、達非那新緩釋片，特別是復(fù)方的緩控釋制劑如鹽酸非索非那定/鹽酸偽麻黃堿24小時控釋片，超長效的控釋技術(shù)不斷問世，如三月1次的雙羥萘酸曲普瑞林長效注射劑、四月1次的醋酸亮丙瑞林注射劑、六月1次的醋酸亮丙瑞林儲庫型控釋注射劑等；三是復(fù)方制劑成為一個發(fā)展的方向，苯磺酸氨氯地平/阿托伐他汀鈣片、依澤替米貝/辛伐他汀片、阿巴卡韋/拉米夫定片、替諾福韋酯/恩曲他濱片、鹽酸羥考酮/布洛芬片等；四是新的給藥途徑也受到關(guān)注，如利多卡因離子滲透透皮釋藥系統(tǒng)、利多卡因超聲皮膚滲透給藥裝置、微球栓塞劑、硫酸嗎啡儲庫型長效注射劑、組胺瑞林長效植入劑、5%咪喹莫特乳膏、異丙托溴銨氫氟烷氣霧劑、曲安縮松鼻用氫氟烷氣霧劑、依碳酸氯替潑諾/妥布霉素滴眼液、硝酸甘油軟膏、陰道潤滑劑、磷酸克林霉素陰道乳膏等。

　　潛力巨大的凍干速釋制劑

　　在眾多的新劑型中，口腔凍干速釋技術(shù)是非常值得關(guān)注的。1996年，全球口腔速崩片銷售額僅約兩億美元。但到2002年，氯雷他定口腔速崩片一個產(chǎn)品的銷售額就達3.83億美元。預(yù)計在今后5年中，美國、歐洲諸國和日本的口腔速崩片市場將得到迅速發(fā)展，預(yù)測至2010年全球口腔速崩片銷售總額可達80億美元。近年來，國內(nèi)市場對口腔速崩片也展開了積極的研究，截至2006年7月底，已有523個（包括重復(fù)品種）申報，已經(jīng)批準了近20個產(chǎn)品上市。需要說明的是，目前國內(nèi)外上市的口崩片產(chǎn)品中，制劑工藝基本采取了兩種方法：冷凍干燥法和直接壓片法，以上兩種方法是比較成熟的口腔崩解片制備方法，但均有其特殊性，對工藝條件和設(shè)備要求比較高。在國內(nèi)研發(fā)此類制劑的過程中，主要以直接壓片法為主，由于基本上仿照國外工藝，應(yīng)考慮到專利侵權(quán)問題，但另行開發(fā)其他工藝則需考慮新工藝的可行性。國外目前主要采用的是凍干法，這種方法較為成熟穩(wěn)定，效果理想，崩解時間最佳狀態(tài)可達5秒以內(nèi)，目前銷售最好的氯雷他定口腔速崩片就是以此種工藝制備，這種技術(shù)目前在國內(nèi)也已經(jīng)有量子高科集團采用。

　　量子高科集團主席王叢威向記者介紹說，凍干速釋技術(shù)最大的優(yōu)點是方便、安全、迅速、高效。

　　這種劑型的藥物，在舌下5~10秒鐘內(nèi)即可崩解并釋藥，然后通過口腔黏膜吸收，通過胃前黏膜，進入上腔靜脈，5~15分鐘左右達到血藥濃度。這樣吸收的藥物起效快，生物利用度高，同時可以避免胃酸降解和肝首過效應(yīng)。

　　由于使用方便，不需要用水沖服，藥物入口就崩解并被吸收，在臨床使用上，可以不用再擔心中風(fēng)患者吞咽困難、易惡心嘔吐的患者難以口服用藥；不用再擔心精神病人、戒毒者抗拒服藥和偷吐藥物；更重要的是，可以幫助解決兒童服用藥物時順應(yīng)性差的問題。

　　起效快對于一些患者也有重要的意義，例如對于ED的患者，現(xiàn)在普通片劑的起效時間是45分鐘到1個小時，患者使用不太方便。如果藥物劑型改為凍干速釋片，15分鐘就可以見效，方便患者使用。

　　藥物的不良反應(yīng)也是困擾很多藥物市場發(fā)展的瓶頸。例如現(xiàn)在全球銷量最大的他汀類降低血液膽固醇藥物，對于肝臟的損害是其比較明顯的不良反應(yīng)。如果藥物使用新劑型，由于生物利用度高，藥物用量就可以減少，同時避免了肝首過效應(yīng)，藥物對肝的損害就可以大大降低了。

　　總的來說，雖然國內(nèi)企業(yè)在新制劑技術(shù)上仍然與國外有一定差距，但隨著如量子高科這樣高起點介入新制劑技術(shù)企業(yè)的增加，加之市場成熟度提高，消費者在滿足基本用藥需求后對用藥質(zhì)量要求也在增加。國產(chǎn)制劑中也有幾種緩釋產(chǎn)品和新制劑銷售過億，新制劑產(chǎn)品帶動市場的勢頭已經(jīng)顯現(xiàn)，新制劑技術(shù)前途一片光明。 

 

 

來源: 中國醫(yī)藥報

日期: 2006-12-01