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心達(dá)康專(zhuān)題第二部分：醋柳總黃酮防治冠心病藥理基礎(chǔ)研究

黃良月   劉常伍   范維衡
張白嘉   楊亞斯   雷玉蘭
（四川省中藥研究所藥理室）
張尊儀   楊正菀
（華西醫(yī)科大學(xué)藥理教研室）
 
    提要: 醋柳總黃酮對(duì)動(dòng)物在大劑量（400mg/kg）一次性灌胃、連續(xù)3-7日小量用藥（100-200mg/kg/d）或腹腔給藥（400mg/kg）時(shí)均可增加心肌營(yíng)養(yǎng)血流量，降低心肌耗氧量，提高動(dòng)物耐缺氧的能力，對(duì)抗垂體后葉素所致的急性缺血性心肌損傷。此外，本品還能降低血清膽固醇，抑制血小板聚集，這些藥理作用可能是本品臨床上治療冠心病有較好療效的藥理基礎(chǔ)。醋柳總黃酮的毒性實(shí)驗(yàn)表明，本品無(wú)明顯毒性，也沒(méi)有致畸和突變作用，是一種安全而有效的藥物。
 
    關(guān)鍵詞: 醋柳總黃酮    冠心病    心肌耗氧量    抑制血小板聚集
    醋柳（Cu-Liu）又名沙棘，屬胡頹子科（Elaegnaceae），學(xué)名Hippophae rhamnoidesL.，其果實(shí)中含有多種黃酮類(lèi)化合物，如懈皮素、異鼠李素等。還含有大量維生素C及P。治療高脂血癥、心律紊亂、心絞痛和冠心病等，有一定療效[1][2]。為此，我們對(duì)醋柳總黃酮防治冠心病的藥理基礎(chǔ)進(jìn)行了探討。
 
實(shí)驗(yàn)部分
一、材料
醋柳總黃酮（Cu-Liu flavonoid）：為黃色或黃綠色粉末，由華西醫(yī)科大學(xué)研究所提供，用生理鹽水配成一定濃度的混懸液備用。
醋柳總黃酮注射液用0.4%的吐溫-80液配成含醋柳總黃酮0.1%的溶液備用。
氯化86 銣購(gòu)自中國(guó)科學(xué)院原子研究所，用時(shí)以生理鹽水稀釋成所需濃度。
小鼠、大鼠及犬由四川省中藥研究所和華西醫(yī)科大學(xué)動(dòng)物飼養(yǎng)室供給。
 
二、方法與結(jié)果
（一）   對(duì)小鼠心肌營(yíng)養(yǎng)性血流量的影響[3]
用體重18-22g的健康小鼠，雌雄各半，隨機(jī)分為給藥組和對(duì)照組。給藥組有四組，給藥情況見(jiàn)表1。于腹腔注射給藥后半小時(shí)，或末次灌胃給藥后一小時(shí)，由小鼠尾靜脈注射86 銣生理鹽水溶液0.1ml/只。30秒后斷頭處死，取心臟稱重并用FT-603#型γ閃爍探頭和GP-IB自動(dòng)定標(biāo)器進(jìn)行脈沖數(shù)測(cè)定，計(jì)算出100mg心臟每分鐘心脈沖數(shù)。三次實(shí)驗(yàn)的結(jié)果見(jiàn)表1。
由表1可見(jiàn)，各給藥組小鼠心肌對(duì)86 銣的攝取均有顯著的增加，表明醋柳總黃酮能顯著增加小鼠心肌營(yíng)養(yǎng)性血流量。
（二）   對(duì)犬冠脈流量和心肌耗氧量的影響
1、 用體重7.0-14.2kg的犬10只，靜注戊巴比妥30mgkg麻醉后，做氣管插管安裝呼吸機(jī)，記錄頸總動(dòng)脈血壓以及心率。插入胃管以備灌胃給藥。作右側(cè)開(kāi)胸術(shù)，靜注肝素50mg/kg抗凝。仿KaBePHHa法冠竇狀插管測(cè)定冠狀竇流出量作為冠狀流量[4]。每間隔15分鐘記錄10秒鐘冠狀竇流出量的ml數(shù)、血壓和心率。當(dāng)血流量、血壓和心率穩(wěn)定后，用醋柳總黃酮混懸液400mg/kg或生理鹽水灌胃，灌胃后15、30、45、60、75和90分鐘，分別字頸總動(dòng)脈、冠狀竇取血，用舒勞氏微量血氧分析器測(cè)定頸總動(dòng)脈、冠狀竇靜脈血氧含量，計(jì)算出動(dòng)靜脈血氧差，實(shí)驗(yàn)終止時(shí)，從冠狀竇導(dǎo)管加壓注入0.5%伊文思蘭溶液25ml。取下心臟，稱取全心及心肌蘭區(qū)重量，計(jì)算出每分鐘每100克心肌冠脈流量。再按動(dòng)靜脈血氧差求得不同取血時(shí)間的心肌耗氧量。結(jié)果見(jiàn)表2。
表1  醋柳總黃酮對(duì)小鼠心肌營(yíng)養(yǎng)性血流量的影響

Table.The influence of Cu-Liu on zhe myocaxdial nutient blood flow in mice

組別
group
動(dòng)物數(shù)
No. of  animals
給藥途徑
route of administrit-ion
給藥劑量
dose(mg/kg/day)
100mg心肌每分鐘脈沖數(shù)
Cpm of 100mg 
Heart muscle
X±S 
脈沖增加率
Cpm incm raased in percentage
對(duì)照
Control
10
ip
-
11635±215
-
醋柳總黃酮
Cu-Liu Flavonoid
10
ip
400
13151±312
13*
對(duì)照
10
ig
-
6728±169
-
醋柳總黃酮
10
ig
100х3
7641±334
13.6*
醋柳總黃酮
10
ig
200х3
8197±445
21.8*
對(duì)照
10
ig
-
7670±429
-
醋柳總黃酮
10
ig
200х7
10342±578
34.8**

 

 

* P < 0.05 Compared with values before administration   ** P < 0.01

表2 醋柳總黃酮對(duì)麻醉犬心率、血壓、冠狀流量及心肌耗氧量均值標(biāo)準(zhǔn)誤的影響

Tab2.The influence of Cu-Liu flavonoid on the heat rate,blood pressure,coronary blood flow,myocardial oxygen comsumption(means±S)in anesthetized doys

 

藥物
Drug
動(dòng)物數(shù)
No.of anim-als
給藥
Before or afteradmini-stritian
血壓
BP
(mmHg)
心率
HR
次/分
冠狀流量
CBF
mL/100g
myccardium/min
心肌耗氧量
MVO2
mL/100g
myocardium/min
醋柳總黃酮
Cu-Liu
Flavonoid
7
前
80±7
162±9
76.41±14.2
6.80±0.80
后 30分鐘
60分鐘
90分鐘
78±8
67±11
64±10
153±10
152±9
149±7
75.82±11.3
64.53±9.5
65.04±8.9
6.43±0.91
5.18±0.73*
5.92±0.93
生理鹽水
Normal saline
3
前
78±9
160±8
74.51±13.5
6.98±0.67
后30分鐘
60分鐘
90分鐘
76±8
74±7
77±11
158±11
154±7
168±10
75.89±12.1
76.32±8.9
79.67±9.7
6.90±0.86
6.84±0.91
7.13±0.85

 

* P < 0.05compared with values before administration

由表2可見(jiàn)，灌胃給予生理鹽水后，冠脈流量、血壓和心率以及心肌耗氧量無(wú)明顯變化。給醋柳總黃酮后90、60分鐘，血壓、心率、冠脈流量均稍有降低，無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。但心肌耗氧量于給藥后60 分鐘時(shí)顯著減少（P<0.05），表明醋柳總黃酮能降低麻醉狗心肌耗氧量。

2、用體重12kg以上犬只，用電磁流量計(jì)探頭于左旋支，用西德Hellige多導(dǎo)生理儀記錄其流量及心電、心率、頸動(dòng)脈壓力等，紙速為30mm/sec，肝素化后，經(jīng)頸靜脈行冠狀竇插管，于給藥前和給藥后5、15、30分鐘測(cè)定上述指標(biāo)，并抽取冠狀竇及動(dòng)脈血液，用丹麥產(chǎn)ABL2型血?dú)夥治鰞x測(cè)定血氧含量。同吐溫-80（醋柳總黃酮助溶劑）作對(duì)照性觀察。結(jié)果使用醋柳總黃酮溶液（含醋柳總黃酮0.1%，吐溫0.4%）1mg/kg后各觀察指標(biāo)的變化與0.4%吐溫-80相比未發(fā)現(xiàn)有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。

（三）對(duì)大鼠急性心肌缺血的保護(hù)作用

    選用體重200-250g雄性大鼠90只，隨機(jī)分為給藥組和對(duì)照組。給藥組分為二組，對(duì)照組也分為陽(yáng)性及陰性對(duì)照，實(shí)驗(yàn)條件見(jiàn)表3。腹腔注射藥物后半小時(shí)及未次口服給藥后1小時(shí)，將清醒大鼠仰臥位固定，記錄胸前導(dǎo)聯(lián)的正常心電圖。然后靜注垂體后葉素0.5單位/kg，10秒鐘內(nèi)注完，注射后10、20、30、40、50、60、90秒和2分鐘后各記錄一次心電圖。以給垂體后葉素后30 秒內(nèi)S-T段升高1mm以上或兩分鐘內(nèi)T波降50%以上或倒置作為心肌缺血的指標(biāo)[6] ，以不出現(xiàn)心肌缺血?jiǎng)游飻?shù)與所以總動(dòng)物之比表示心肌缺血陰性率。用藥組與對(duì)照組比較，進(jìn)行X2檢驗(yàn)，結(jié)果見(jiàn)表3

表3 醋柳總黃酮對(duì)大鼠急性心肌缺血的保護(hù)作用

Tab.3.The prophylact:caction of Cu-LiuFlavonoid on acute myocardial ischemia in rats

 
組別
group
給藥途徑
Route of administrition
劑量
DOSE
(mg/kg/day)
心肌缺血陰性率
Negative rate of myccardial ischemia
生理鹽水
Normal saline
ip
-
0/10
潘生丁
Persantin
ip
50
6/10*
生理鹽水
ip
-
 
醋柳總黃酮
Cu-Liu Flavonoid
ip
400
5/10
生理鹽水
ig
-
3/10
醋柳總黃酮
ig
200╳4
8/10
生理鹽水
ig
-
4/15
醋柳總黃酮
ig
200╳21
13/15**

 

* P < 0.5 Compared with values before administration ** p < 0.01
    從表3可見(jiàn)，給予醋柳總黃酮各組均顯示對(duì)垂體后葉素所致的心肌缺血有非常顯著保護(hù)作用（P<0.01〉 
（四）對(duì)小鼠缺氧耐力的影響
1、對(duì)小鼠常壓缺氧情況下生存時(shí)間的影響[6]。
    按常規(guī)方法測(cè)定，醋柳總黃酮組及對(duì)照組每只小鼠在缺氧條件下的生存時(shí)間，算出兩批實(shí)驗(yàn)的各組平均值，并進(jìn)行比較，結(jié)果見(jiàn) 表4
 
表4  醋柳總黃酮對(duì)小鼠常壓缺氧情況下生存時(shí)間的影響
Tab4.The influence of Cu-Liu Flavonoid on survrval time of mice under situation with normal pressure and hypoxia
組別
group
給藥途徑
Route of administration
劑量
Dose(mg/kg)
平均生存時(shí)間（分鐘）
Mean time of survival(minutes)
對(duì)照組
control
ip
-
17.9
醋柳總黃酮
ip
400
23.8
* P < 0.01

    由表4可見(jiàn)，小鼠腹腔注射醋柳總黃酮400mg/kg，能明顯延長(zhǎng)在常壓下缺氧情況下的生存時(shí)間。
1、 對(duì)小鼠低壓缺氧情況下生存率的影響。
    低氧缺氧實(shí)驗(yàn)裝置，仿醫(yī)科院藥物所設(shè)計(jì)[5]。按常規(guī)方法測(cè)定給藥組及對(duì)照組小鼠的死亡數(shù)和存活數(shù)，連續(xù)進(jìn)行5-6次實(shí)驗(yàn)，累積兩組小鼠的死亡數(shù)和存活數(shù)，以X2統(tǒng)計(jì)，本實(shí)驗(yàn)同時(shí)以腹腔注射心得安20mg/kg作平行性陽(yáng)性對(duì)照觀察。將五次實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)的均值列入表5。

表5 醋柳總黃酮對(duì)小鼠低壓缺氧情況下生存率的影響
Tab.5 The influence Cu-Liu flavonoid on the survival of rate of mice under hypobanic and hypoxia sitiuation

 

組別
Group
劑量
(mg/kg)
Dose
給藥途徑
Route of adminidtision
存活率*（%）
Survival rate
生理鹽水
Normal saline
 
IP
12.1
心得安
Propranool
20
IP
83.3*
醋柳總黃酮
Cu-Liu Flavonoid
400
IP
79.2*

 

 

P < 0.01 Compared with values before administration

表五結(jié)果表明，醋柳總黃酮400mg/kg一次腹腔注射，能顯著提高小鼠在低壓缺氧情況下的存活率，其作用與心得安大致相當(dāng)。

3、對(duì)給異丙腎上腺素小鼠的低壓缺氧生存時(shí)間的影響

按常規(guī)方法測(cè)定給藥組，異丙腎上腺素對(duì)照組和空白對(duì)照組小鼠在低壓缺氧條件下的生存時(shí)間。結(jié)果見(jiàn)表6

表6 醋柳總黃酮對(duì)給異丙腎上腺素小鼠的低壓缺氧生存時(shí)間的影響

Tab6.The influence of Cu-Liu Flavonoid on the survival time of mice being given isoprenaline under hypobaric and hypoxic situation

組別
Group
動(dòng)物數(shù)（只）
No.of animals
平均生存時(shí)間
Mean time of survival（X±S秒）
空白對(duì)照組
Contral
10
307.8±48
異丙腎上腺素對(duì)照
Isoprenaline
10
228.0±50
醋柳總黃酮
Cu-Liu Flavonoid
10
484.2±120

 

 

表6結(jié)果說(shuō)明，腹腔注射醋柳總黃酮400mg/kg組較異


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